I embryonfasen, när alla vävnader bildas, uttrycks telomeras i praktiskt taget alla celler
Bild: Wikimedia Commons
Telomerasenzymet - naturligt förekommande i den mänskliga organismen - är det kända ämne som kommer närmast begreppet cellulär "elixir of youth".
I en nyligen genomförd studie, publicerad i New England Journal of Medicine, visade brasilianska och amerikanska forskare att det är möjligt att stimulera produktionen av detta protein med användning av könshormoner.
Strategin testades hos patienter med genetiska sjukdomar associerade med mutationer i genen som kodar för telomeras, såsom aplastisk anemi och lungfibros, och visade sig kunna bekämpa kroppsskador orsakade av enzymbristen.
Studien genomfördes i samarbete med National Institutes of Health (NIH), i USA. Bland de brasilianska författarna är Phillip Scheinberg, chef för hematologitjänsten vid sjukhuset São José, Associação Beneficência Portuguesa de São Paulo, och Rodrigo Calado, professor vid Ribeirão Preto School of Medicine vid University of São Paulo (FMRP-USP) och en medlem av Cellterapicenter (CTC), en av de CEPID som stöds av São Paulo Research Foundation (Fapesp).
”En av processerna i samband med åldrande är förkortningen av telomerer, strukturer som finns i ändarna av kromosomer som tjänar till att skydda DNA, såväl som plast i ändarna på skosnören. Varje gång cellen delar sig minskar telomererna i storlek, tills en tid då cellen inte längre kan sprida sig och dör eller går i åldrande. Men telomerasenzymet kan hålla telomerlängden intakt även efter celldelning, ”förklarade Calado.
I praktiken, säger forskaren, gör storleken på telomererna det möjligt att mäta "cellens" ålder, som kan mätas i laboratoriet. För att förhindra detta åldrande kan vissa celler med hjälp av telomeras förlänga telomererna genom att lägga till DNA-sekvenser och därmed bibehålla deras multiplikationskapacitet och sin "ungdom".
I embryonfasen, där alla vävnader bildas, uttrycks telomeras i praktiskt taget alla celler. Efter denna period fortsätter endast de i konstant uppdelning att syntetisera enzymet, vilket är fallet med hematopoetiska stamceller, vilket ger upphov till olika blodkomponenter.
”Aplastisk anemi är en av de sjukdomar som kan orsakas av telomerasbrist. Det finns ett tidigt åldrande av benmärgsstamceller och följaktligen otillräcklig produktion av vita, röda blodkroppar och blodplättar. Bäraren är beroende av periodiska blodtransfusioner och är mer mottaglig för infektioner, förklarade Calado.
Bristen på telomeras kan också påverka leverfunktionen (cirros), lungan (fibros) och andra organ, förutom att öka risken för vissa typer av cancer upp till 1200 gånger.
Sedan 1960-talet, säger CTC-forskaren, finns det kliniska bevis för att patienter med aplastisk anemi svarar bra på behandling med manliga hormoner (androgener).
Under 2009 visade Calado och kollegor i en artikel som publicerades i tidningen Blood att androgener - som i människokroppen omvandlas till östrogener - binder till kvinnliga hormonreceptorer i telomerasgenens promotorregion och stimulerar därmed syntesen av enzymet. i cellerna.
"Den här studien som vi just publicerade hade som mål att se om denna effekt som vi observerade i laboratoriet också hände hos människor och resultaten tyder på att den gjorde det", säger Calado.
Enligt forskaren beslutades det att behandla patienter med androgen istället för östrogen eftersom denna typ av läkemedel har använts länge i fall av medfödda anemier och erbjuder fördelen att stimulera ökningen av massan av hemoglobin (röda blodkroppar) - något som det kvinnliga hormonet inte kan göra.
Kliniskt försök
Behandling med steroiden danazol - ett syntetiskt manligt hormon - testades i två år på 27 patienter med en mutation i telomerasgenen och som led av aplastisk anemi. En del led också av lungfibros, en sjukdom som kännetecknas av att funktionell lungvävnad ersätts med ärrvävnad.
”En frisk vuxens telomer är i genomsnitt 7 000 till 9 000 baspar. En genomsnittlig individ förlorar i genomsnitt mellan 50 och 60 baspar per år; en patient med telomerasbrist kan förlora 100 till 300 baspar per år. Patienter som fick danazol hade dock en genomsnittlig längd på 386 baspar i telomererna efter två år, säger Calado.
Dessutom gick hemoglobinmassan i genomsnitt från 9 gram per deciliter till 11 g / dL. En person utan anemi har vanligtvis mellan 12 g / dL och 16 g / dL, men den observerade förbättringen var tillräcklig för att göra patienter oberoende av blodtransfusioner.
Hos patienter med lungfibros har det degenerativa tillståndet slutat utvecklas - vilket är ett stort framsteg eftersom det är en sjukdom som det inte finns någon behandling för.
”När protokollet var över stoppades medicinen och vi märkte att antalet minskade. Flera patienter återvände till att ta medicinen, men nu i mindre doser, individuellt justerade för att minimera biverkningar ”, säger Calado.
Liksom andra anabola steroider kan danazol vara giftigt för levern, orsaka testikelatrofi hos män och en viss maskulinisering när det gäller kvinnor. Vissa patienter som ursprungligen deltog i studien drog sig tillbaka under hela processen på grund av obehag som kramper och svullnad.
I ett nytt protokoll som för närvarande pågår vid USP Blood Center i Ribeirão Preto har samma typ av tillvägagångssätt testats med ett annat injicerbart manligt hormon som kallas nandrolon. Studien har stöd från FAPESP och National Council for Scientific and Technological Development (CNPq).
”Effekterna av nandrolon på levern är mycket mindre än för danazol och preliminära resultat visar förbättringar, åtminstone ur hematologisk synvinkel. Telomerer är ännu inte utvärderade, säger Calado.
En annan framtida möjlighet, funderade forskaren, är att studera utvecklingen av läkemedel som kan binda till östrogenreceptorn och stimulera telomerasenzymet utan att orsaka andra effekter av anabola hormoner i kroppen.
Livslängd
Även om resultaten av studien visar att det är möjligt att återvända med läkemedlet en av de biologiska åldringsfaktorerna, är det fortfarande oklart om fördelarna med behandlingen uppväger riskerna hos friska människor, särskilt om användningen av könshormoner är inblandad.
”Detta skulle behöva studeras inom ett forskningsprotokoll. Till exempel, när det gäller hormonbyte efter menopausen, finns det ett antal fördelar: bibehållande av benmassa, libido, kardiovaskulär hälsa. Å andra sidan finns det en ökad risk för bröstcancer. Idag rekommenderas denna behandling inte längre urskillningslöst ”, kommenterade Calado.
Enligt forskarens bedömning är det möjligt att vissa grupper av människor - såsom patienter som genomgår kemoterapi och strålbehandling - kan dra nytta av läkemedel som kan stimulera telomeras i framtiden.
”Cancerbehandlingar påskyndar vanligtvis cellåldring och kanske detta kan vändas genom att stimulera telomeras. Å andra sidan kan förlängning av telomererna för mycket underlätta utvecklingen av cancer, eftersom det gynnar cellproliferation. Allt detta har ännu inte undersökts, sade han.
Artikeln Danazol Treatment for Telomere Diseases (doi: 10.1056 / NEJMoa1515319) kan läsas här.
Källa: Agência Fapesp
